Все, что Вы хотите знать о нашей компании.
Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства
Гальвусмет®
Торговое название
Гальвусмет®
Международное непатентованное название
Нет
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активные вещества: вилдаглиптин 50,0 мг, метформина гидрохлорид 500,0 мг или 850,0 мг,
вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, оболочка: гипромеллоза, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль 4000 (макрогол), тальк, железа (III) оксид желтый (Е172), железа (III) оксид красный (Е172) (только для дозировки 50мг/500мг).
Описание
Таблетки овальной формы, со скошенными краями, светло-желтого цвета, с маркировкой «NVR» с одной стороны и «LLO» с другой стороны (для дозировки 50/500).
Таблетки овальной формы, со скошенными краями, желтого цвета, с маркировкой «NVR» с одной стороны и «SEH» с другой стороны (для дозировки 50/850).
Фармакотерапевтическая группа
Сахароснижающие препараты для перорального приема. Комбинация бигуанидов и сульфонамидов.
Код АТХ А10ВD08
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Влияние приема пищи
Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания вилдаглиптина при приеме внутрь препарата Гальвусмет. Cmax и AUC метформина гидрохлорида, входящего в состав препарата Гальвусмет, при приеме этого препарата вместе с пищей снижаются на 26% и 7% соответственно. Увеличение показателя Tmax метформина гидрохлорида (от 2,0 до 4,0 ч) при приеме препарата вместе с пищей свидетельствует о том, что скорость всасывания метформина при этом также снижается. При приеме одновременно с пищей метформина гидрохлорида в виде отдельного препарата наблюдаются подобные, но более выраженные изменения Cmax и AUC. Влияние приема пищи на фармакокинетику вилдаглиптина и метформина гидрохлорида в составе препарата Гальвусмет было таким же, как и на фармакокинетику вилдаглиптина и метформина гидрохлорида в виде отдельных препаратов.
Всасывание
Вилдаглиптин
После приема внутрь натощак вилдаглиптин быстро всасывается, его концентрация в плазме достигает пикового уровня через 1,75 ч. При приеме препарата одновременно с пищей скорость его всасывания слегка снижается, о чем свидетельствует снижение его пиковой концентрации в плазме на 19%, и увеличение времени достижения пиковой концентрации до 2,5 ч. Вместе с тем прием пищи не влияет на степень всасывания препарата и его общую экспозицию (AUC).
Метформина гидрохлорид
При приеме внутрь натощак 500 мг метформина гидрохлорида его абсолютная биодоступность составляет около 50–60%. В исследованиях, основанных на однократном пероральном приеме таблетированного препарата метформина гидрохлорида в дозе от 500 мг до 1500 мг и от 850 мг до 2550 мг, было установлено, что фармакокинетические параметры метформина гидрохлорида не пропорциональны введенной дозе, что обусловлено скорее ухудшением всасывания препарата с увеличением дозы, чем изменением скорости его выведения. Прием пищи снижает степень всасывания и, в меньшей степени, скорость всасывания метформина гидрохлорида, о чем свидетельствует снижение средней пиковой концентрации препарата в плазме (Cmax) приблизительно на 40%, снижение площади под кривой «концентрация—время» (AUC) на 25% и увеличение времени достижения пиковой концентрации в плазме (Tmax) на 35 мин. при однократном приеме 850 мг таблетированного метформина гидрохлорида одновременно с пищей, по сравнению с приемом той же дозы препарата натощак. Клиническое значение этих наблюдений неизвестно.
Зависимость фармакокинетических параметров от дозы
Вилдаглиптин быстро всасывается, его абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 85%. В терапевтическом интервале доз пиковая концентрация вилдаглиптина в плазме и площадь под кривой «концентрация—время» (AUC) приблизительно пропорциональны введенной дозе.
Распределение
Вилдаглиптин
Степень связывания вилдаглиптина с белками плазмы низка (9,3%), препарат равномерно распределяется между плазмой и красными клетками крови. После внутривенного введения средний объем распределения вилдаглиптина в равновесном состоянии (Vss) составляет 71 л, что свидетельствует о распределении во внесосудистом пространстве.
Метформина гидрохлорид
После однократного приема внутрь 850 мг метформина гидрохлорида кажущийся объем распределения (V/F) в среднем составляет 654 ± 358 л. Метформина гидрохлорид почти не связывается белками плазмы, в отличие от препаратов сульфонилмочевины, степень связывания с белками плазмы которых превышает 90%. Метформина гидрохлорид накапливается в эритроцитах, наиболее вероятно со временем его концентрация в эритроцитах возрастает. При применении обычного режима дозирования равновесная концентрация метформина гидрохлорида в плазме достигается за 24–48 ч и составляет обычно менее 1 мкг/мл. В ходе контролируемых клинических испытаний даже при лечении максимальными дозами метформина гидрохлорида его максимальная концентрация в плазме не превышала 5 мкг/мл.
Метаболизм
Вилдаглиптин
Метаболизм в печени является основным путем элиминации вилдаглиптина у человека, таким образом, выводится 69% введенной дозы. Основным метаболитом, в виде которого выводится 57% введенной дозы, является LAY151 — фармакологически неактивное соединение, образующееся в результате гидролиза цианогруппы, 4% введенной дозы вилдаглиптина выводится в виде метаболита, образующегося в результате гидролиза амидогруппы. Вилдаглиптин не метаболизируется с участием ферментов системы цитохрома P450 в количествах, поддающихся количественной оценке. В опытах in vitro было продемонстрировано, что вилдаглиптин не ингибирует и не индуцирует ферменты системы цитохрома P450.
Экскреция и элиминация
Вилдаглиптин
После приема внутрь вилдаглиптина, меченого [14C], около 85% дозы экскретируется с мочой, 15% — с калом. 23% принятой внутрь дозы выводится почками в неизмененном виде. При внутривенном введении здоровым лицам общий и почечный клиренс вилдаглиптина составляет 41 л/ч и 13 л/ч соответственно. Средний период полувыведения препарата после внутривенного введения составляет около 2 ч. Период полувыведения после приема внутрь составляет около 3 ч и не зависит от дозы.
Метформина гидрохлорид
В исследованиях, основанных на однократном внутривенном введении метформина гидрохлорида здоровым лицам, было продемонстрировано, что препарат экскретируется с мочой в неизмененном виде, не подвергается метаболическим превращениям в печени (метаболиты метформина у человека не обнаружены) и не выводится с желчью. Почечный клиренс метформина гидрохлорида приблизительно в 3,5 раза превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о том, что препарат выводится преимущественно путем секреции в почечных канальцах. После приема внутрь около 90% всосавшегося препарата выводится почками в течение первых 24 ч, период полувыведения препарата в плазме составляет приблизительно 6,2 ч. Период полувыведения метформина гидрохлорида в крови составляет около 17,6 ч, что указывает на то, что препарат может накапливаться в эритроцитах.
Фармакокинетика у отдельных категорий пациентов
Влияние пола
Вилдаглиптин
Различий в фармакокинетических показателях вилдаглиптина между пациентами мужского и женского пола различного возраста и с различным индексом массы тела (ИМТ) выявлено не было. Способность вилдаглиптина подавлять активность дипептидилпептидазы-4 (ДПП—4) также не зависела от пола.
Метформина гидрохлорид
Значимые различия фармакокинетических параметров метформина гидрохлорида между испытуемыми различного пола, среди которых были здоровые лица и пациенты с сахарным диабетом 2 типа, отсутствовали (в исследовании принимали участие 19 мужчин и 16 женщин). Кроме того, в контролируемых клинических исследованиях по применению метформина гидрохлорида при сахарном диабете 2 типа выраженность сахароснижающего эффекта препарата у пациентов различного пола была сравнимой.
Ожирение
Вилдаглиптин
Зависимости фармакокинетических параметров вилдаглиптина от ИМТ обнаружено не было. Способность вилдаглиптина подавлять активность ДПП—4 также не зависела от ИМТ пациента.
Печеночная недостаточность
Вилдаглиптин
С целью изучения влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику вилдаглиптина сравнивали фармакокинетические параметры препарата у пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степеней согласно классификации Child-Pugh (от 6 баллов по шкале Child-Pugh при легкой степени тяжести до 12 баллов при тяжелой степени) и у пациентов с сохраненной функцией печени. При этом после однократного приема вилдаглиптина (100 мг) у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени наблюдалось снижение системной экспозиции препарата (на 20% и 8% соответственно), в то время как у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью этот показатель возрос на 22%. Поскольку максимальное наблюдавшееся изменение (увеличение либо снижение) системной экспозиции вилдаглиптина составляло около 30% от исходного уровня, полагают, что это отклонение не имеет клинического значения. Зависимости между тяжестью печеночной недостаточности и величиной изменения системной экспозиции вилдаглиптина не наблюдалось.
Не рекомендуется назначать вилдаглиптин пациентам с печеночной недостаточностью, в том числе в случаях, когда перед началом лечения активность АЛТ или АСТ более чем в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы.
Метформина гидрохлорид
Исследования фармакокинетики метформина гидрохлорида у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.
Почечная недостаточность
Вилдаглиптин
У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени, а также пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, получающих гемодиализ, системная экспозиция вилдаглиптина была повышена (Cmax от 8% до 66%; AUC от 32% до 134%) по сравнению с пациентами с сохраненной функцией почек. С увеличением тяжести почечной недостаточности наблюдался рост системной экспозиции неактивного метаболита вилдаглиптина LAY151 (увеличение AUC в 1,6–6,7 раза). Системная экспозиция вилдаглиптина, в отличие от его фармакологически неактивного метаболита, не зависела от степени тяжести почечной недостаточности. Наличие почечной недостаточности не влияло на период полувыведения вилдаглиптина. Согласно результатам клинических исследований по безопасности, переносимости и эффективности вилдаглиптина у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин. в коррекции дозы препарата при почечной недостаточности легкой или средней степени тяжести нет необходимости. Не рекомендуется назначать вилдаглиптин пациентам с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени, а также пациентам в терминальной стадии почечной недостаточности, получающим гемодиализ. (см. раздел «Особые указания»).
Метформина гидрохлорид
У пациентов с нарушенной функцией почек (согласно показателю клиренса креатинина) наблюдается удлинение периода полувыведения метформина гидрохлорида в плазме и в крови, а также снижение почечного клиренса препарата, пропорциональное степени снижения клиренса креатинина.
Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста
Вилдаглиптин
У практически здоровых пожилых лиц (старше 70 лет) наблюдалось увеличение общей экспозиции вилдаглиптина (при приеме 100 мг препарата 1 раз в день) на 32% и пиковой концентрации в плазме — на 18% по сравнению со здоровыми лицами более молодого возраста (от 18 до 40 лет). Полагают, что эти изменения не имеют клинического значения. В исследованиях с участием пациентов данных возрастных групп способность вилдаглиптина подавлять активность ДПП—4 не зависела от возраста пациента.
Метформина гидрохлорид
Согласно ограниченным данным, полученным в контролируемых фармакокинетических исследованиях, у здоровых лиц пожилого возраста общий клиренс метформина гидрохлорида снижен, период полувыведения пролонгирован и Cmax увеличена по сравнению с показателями у молодых здоровых лиц. Из этого следует, что наблюдаемое с увеличением возраста изменение фармакокинетических параметров метформина гидрохлорида в первую очередь связано с ухудшением функции почек.
Перед назначением Гальвусмета пациентам старше 80 лет необходимо убедиться в сохранности функции почек путем определения клиренса креатинина.
Фармакокинетика у детей
Нет данных о фармакокинетике препарата у детей.
Этнические группы
Вилдаглиптин
Данные об отличиях в фармакокинетике вилдаглиптина среди представителей различных этнических групп отсутствуют.
Метформина гидрохлорид
Исследований фармакокинетики метформина гидрохлорида у представителей различных рас не проводилось. В контролируемых клинических исследованиях по применению метформина гидрохлорида при сахарном диабете 2 типа выраженность сахароснижающего эффекта у представителей белой расы (n=249), черной расы (n=51) и латиноамериканцев (n=24) была сопоставимой.
Фармакодинамика
Гальвусмет
Гальвусмет представляет собой комбинацию 2 сахароснижающих средств с различными механизмами действия: вилдаглиптина из класса ингибиторов дипептидилпептидазы—4 (ДПП-4) и представителя класса бигуанидов — метформина гидрохлорида, что позволяет улучшить контроль гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Дополнительное назначение вилдаглиптина улучшает контроль гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых лечение метформина гидрохлоридом не было достаточно эффективным.
Вилдаглиптин
Представитель класса стимуляторов функции островкового аппарата поджелудочной железы вилдаглиптин, предназначенный для улучшения контроля гликемии, является селективным ингибитором дипептидилпептидазы—4 (ДПП—4).
Прием вилдаглиптина приводит к быстрому и полному подавлению активности ДПП—4. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа вилдаглиптин подавляет активность фермента ДПП—4 на протяжении 24 ч. В результате угнетения ДПП—4 возрастают базальный и постпрандиальный уровни эндогенных инкретинов ГПП—1 (глюкагон-подобного пептида—1) и ГИП (глюкозозависимого инсулинотропного полипептида).
Путем увеличения эндогенных уровней данных инкретиновых гормонов, вилдаглиптин повышает чувствительность бета—клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к усилению глюкозозависимой секреции инсулина. Вилдаглиптин в дозе 50 мг или 100 мг в сутки значительно улучшает показатели функции бета—клеток у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Выраженность этого эффекта зависит от исходной степени нарушения функции бета—клеток, у лиц, не страдающих сахарным диабетом (с нормальным уровнем глюкозы) вилдаглиптин не усиливает секрецию инсулина и не снижает уровень глюкозы.
Увеличивая уровень эндогенного ГПП—1, вилдаглиптин повышает чувствительность альфа—клеток к глюкозе, что приводит к улучшению контроля секреции глюкагона посредством глюкозозависимого механизма. В свою очередь, подавление избыточной секреции глюкагона в ответ на прием пищи способствует снижению инсулинорезистентности.
Увеличение соотношения инсулин/глюкагон во время гипергликемии приводит к повышению уровня инкретинов и снижению выработки натощак и постпрандиальной продукции глюкозы в печени, благодаря чему достигается снижение гликемии.
Задержка опорожнения желудка, являющаяся одним из известных эффектов повышения уровня ГПП—1, во время лечения вилдаглиптином не наблюдалась. Кроме того, при применении вилдаглиптина наблюдалось снижение уровня постпрандиальной липемии, не связанное с опосредованным инкретинами улучшением функции островковых клеток поджелудочной железы.
При применении вилдаглиптина у 5795 больных с сахарным диабетом 2 типа в течение от 12 до 52 недель в качестве монотерапии или в комбинации с метформином отмечается достоверное длительное снижение концентрации гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и глюкозы крови натощак.
Метформина гидрохлорид
Путем улучшения толерантности к глюкозе метформина гидрохлорид снижает как базальную, так и постпрандиальную гликемию у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Препарат снижает продукцию глюкозы в печени, подавляет всасывание глюкозы в кишечнике и усиливает захват и утилизацию глюкозы периферическими тканями путем повышения их чувствительности к инсулину. В отличие от препаратов сульфонилмочевины метформина гидрохлорид не вызывает гипогликемию ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ни у здоровых лиц (за исключением особых обстоятельств) и не приводит к повышению уровня инсулина. Во время лечения метформина гидрохлоридом секреция инсулина остается неизменной, а базальный и стимулированный уровни инсулина в плазме могут даже снижаться.
Метформина гидрохлорид стимулирует внутриклеточный синтез гликогена путем индуцирования гликогенсинтетазы и увеличения транспортной способности некоторых мембранных переносчиков глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).
Метформина гидрохлорид оказывает благоприятное действие на обмен липидов, не зависящее от его сахароснижающего эффекта. Метформина гидрохлорид в терапевтических дозах снижает уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов.
Вилдаглиптин + метформин
При применении комбинированной терапии вилдаглиптин/метформин в суточных дозах 1500-3000 мг метформина и 50 мг вилдаглиптина в течение 1 года наблюдалось статистически значимое стойкое снижение концентрации глюкозы крови (определяемое по уменьшению (HbA1c ) и увеличение доли больных, у которых снижение уровня HbA1c составило не менее 0.6-0.7% (по сравнению с группой пациентов, продолжавших получать только метформин).
У пациентов, получавших комбинацию вилдаглиптина и метформина, статистически значимого изменения массы тела по сравнению с исходным состоянием не отмечалось. Через 24 недели после начала лечения в группах пациентов, получавших вилдаглиптин в комбинации с метформином, отмечалось снижение систолического и диастолического АД по сравнению с исходным состоянием.
Показания к применению
— в качестве дополнения к диетотерапии и физическим упражнениям, с целью улучшения контроля гликемии при сахарном диабете 2 типа, в случае неадекватности контроля применения метформина гидрохлорида или вилдаглиптина
— в комбинации с сульфонилмочевиной (тройная терапия) в качестве дополнения к диетотерапии и физическим упражнениям, с целью улучшения контроля гликемии при сахарном диабете 2 типа, в случае неадекватности контроля применения метформина гидрохлорида и сульфонилмочевины
— в комбинации с инсулином в качестве дополнения к диетотерапии и физическим упражнениям, с целью улучшения контроля гликемии при сахарном диабете 2 типа, когда стабильная доза инсулина и метформина не приводит к адекватному контролю гликемии
— начальная терапия сахарного диабета 2 типа, когда диабет не контролируется диетой и физическими упражнениями
Способ применения и дозы
При использовании препарата при сахарном диабете 2 типа в качестве антигипергликемического средства его дозу подбирают индивидуально, с учетом эффективности и переносимости. При назначении Гальвусмета не следует превышать максимальную суточную дозу вилдаглиптина (100 мг) и метформина гидрохлорида (1700 мг).
Рекомендуемая начальная доза Гальвусмета должна быть основана на соответствующей дозе вилдаглиптина и/или метформина гидрохлорида, которую пациент в настоящее время принимает. Во избежание побочных эффектов метформина гидрохлорида со стороны желудочно—кишечного тракта Гальвусмет следует принимать во время еды.
Начальная доза при недостаточной эффективности монотерапии вилдаглиптином
В соответствии с обычной начальной дозой метформина гидрохлорида (500 мг 2 раза в сутки или 850 мг 1 раз в сутки) лечение Гальвусметом может быть начато с 1 таблетки 50 мг/500 мг, дважды в сутки, с последующей постепенной коррекцией дозы после оценки адекватности терапевтического ответа.
Начальная доза при недостаточной эффективности монотерапии метформином гидрохлоридом
В зависимости от принимаемой дозы метформина гидрохлорида, лечение Гальвусметом может быть начато с 1 таблетки 50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг или 50 мг/1000 мг 2 раза в сутки.
Начальная доза для пациентов, получавших комбинированную терапию вилдаглиптином и метформина гидрохлоридом в виде отдельных препаратов
В зависимости от прежней дозы вилдаглиптина или метформина, которую получал пациент, лечение Гальвусметом может быть начато с таблеток 50 мг/500 мг или 50 мг/850 мг.
Начальная доза для пациентов, ранее не получавших лечение
Для пациентов, ранее не получавших лечение, Гальвусмет может быть назначен в дозе 50 мг/500 мг один раз в день и последующей постепенной коррекцией дозы до максимальной дозы 50 мг/1000 мг два раза в день после оценки адекватности терапевтического ответа.
Использование в комбинации с сульфонилмочевиной или с инсулином
Доза Гальвусмета должна обеспечивать дозу вилдаглиптина 50 мг два раза в день (суточная доза — 100мг) и дозу метформина, которая принималась ранее.
Пациенты с нарушением функции почек
Гальвусмет не должен назначаться пациентам с почечной недостаточностью или нарушением функции почек, у которых уровень креатинина в сыворотке крови составляет ≥1,5 мг/дл (> 135 мкмоль/л) у мужчин и ≥1,4 мг/дл (> 110 мкмоль/л) у женщин (см. разделы «Особые указания» и «Противопоказания»).
Пациенты с нарушением функции печени
Не рекомендуется назначать Гальвусмет пациентам с клиническими или лабораторными проявлениями печеночной недостаточности, в том числе в случаях, когда перед началом лечения активность АЛТ или АСТ более чем в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы (см. разделы «Особые указания»).
Пациенты пожилого возраста
Поскольку метформин экскретируется почками, а в пожилом возрасте имеется тенденция к снижению их функции, необходимо регулярно контролировать функциональное состояние почек во время лечения Гальвусметом пациентов этой возрастной категории. Лицам пожилого возраста Гальвусмет может быть назначен только при условии нормальной функции почек (см. разделы «Особые указания» и «Противопоказания»).
Педиатрические пациенты
Безопасность и эффективность применения Гальвусмета у детей не установлены. Поэтому не рекомендуется назначать Гальвусмет пациентам младше 18—летнего возраста.
Побочные действия
Существуют сообщения о редких случаях ангионевротического отека, наблюдавшегося во время лечения вилдаглиптином с такой же частотой, как и в контроле. Частота этого побочного явления была выше среди пациентов, получавших вилдаглиптин одновременно с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (ингибитором АПФ). В большинстве случаев это побочное явление было легким и исчезало при продолжающемся приеме вилдаглиптина.
Существуют сообщения о редких случаях нарушения функции печени (в том числе развития гепатита) во время лечения вилдаглиптином. Эти осложнения, как правило, были легкими по тяжести и без остаточных явлений, функциональные пробы печени после отмены препарата возвращались к норме. Как правило, повышение активности трансаминаз было бессимптомным, не прогрессировало и не сопровождалось холестазом или желтухой.
Изредка в ходе клинических исследований наблюдалась гипогликемия: с частотой 0,9% среди пациентов, получавших вилдаглиптин в дозе 50 мг 1 раз в день в сочетании с метформином, 0,5% — среди пациентов, получавших вилдаглиптин в дозе 50 мг 2 раза в день в сочетании с метформином, и 0,4% — среди пациентов, получавших плацебо и метформин. Тяжелых гипогликемических реакций, связанных с вилдаглиптином, зарегистрировано не было.
Известно, что в начальном периоде лечения метформином очень часто возникают побочные реакции со стороны пищеварительной системы, в том числе диарея и тошнота.
Побочные реакции при применении вилдаглиптина в качестве монотерапии либо дополнительного препарата к метформину
Часто (>1/100, <1/10)
— тремор, головокружение, головная боль
Побочные реакции при применении вилдаглиптина в комбинации с инсулином (с или без метформина)
Часто (>1/100, <1/10)
— головная боль, озноб
— тошнота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
— снижение уровня глюкозы в крови
Нечасто (>1/1000, <1/100)
— диарея, метеоризм
Побочные реакции при применении вилдаглиптина в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной
Часто (>1/100, <1/10)
— головокружение, тремор
— астения
— гипогликемия
— гипергидроз
Вилдаглиптин
Часто (>1/100, <1/10)
— головокружение
Нечасто (>1/1000, <1/100)
— головная боль
— запор
— периферические отеки
Ни для одной из побочных реакций клинически значимого увеличения частоты возникновения при совместном применении вилдаглиптина и метформина по сравнению с монотерапией вилдаглиптином не наблюдалось.
В процессе постмаркетингового наблюдения сообщалось о следующих побочных эффектах:
Редко (>1/10000, <1/1000)
— гепатит
Частота неизвестна
— крапивница, панкреатит, локализованная эксфолиация или буллезное поражение
Метформина гидрохлорид
Очень часто
— тошнота, рвота, диарея, боль в животе, потеря аппетита
Часто
— металлический привкус во рту
Очень редко
— снижение всасывания витамина В12*, лактоацидоз
— отклонение от нормы показателей функциональных проб печени, гепатит**
— кожные реакции, такие как эритема, зуд, крапивница
*Во время длительного лечения метформином очень редко наблюдается нарушение всасывания витамина В12 и снижение его уровня в сыворотке, как правило, это отклонение не имеет клинического значения. При возникновении у пациента симптомов мегалобластной анемии следует рассмотреть возможность того, что она была вызвана метформином.
**Существуют отдельные сообщения об отклонении от нормы функциональных проб печени или гепатите, которые разрешились после отмены метформина.
Противопоказания
— повышенная чувствительность к вилдаглиптину, метформина гидрохлориду или любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата
— заболевания почек или нарушение функции почек (при уровне креатинина в сыворотке ≥1,5 мг/дл (> 135 мкмоль/л) у мужчин и ≥1,4 мг/дл (> 110 мкмоль/л) у женщин или при нарушении клиренса креатинина), а также нарушение функции почек после сердечно—сосудистого коллапса (шок), инфаркта миокарда и септицемии
— застойная сердечная недостаточность, требующая медикаментозного лечения
— острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз с/без комы
— в случае проведения пациенту радиологических исследований, предполагающих внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ, Гальвусмет должен быть временно отменен, поскольку эти препараты могут приводить к острому нарушению функции почек
Лекарственные взаимодействия
Во время одновременного применения вилдаглиптина (100 мг 1 раз в день) и метформина гидрохлорида (1000 мг 1 раз в день) клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось. Взаимодействие каждого из компонентов Гальвусмета с другими лекарственными средствами было тщательно изучено.
Вилдаглиптин
Вилдаглиптин имеет низкий потенциал развития лекарственного взаимодействия. Поскольку вилдаглиптин не является субстратом ферментов системы цитохрома P (CYP) 450, а также не ингибирует и не индуцирует ферменты CYP 450, взаимодействие вилдаглиптина с другими лекарственными средствами, являющимися субстратами, ингибиторами или индукторами этой ферментной системы, маловероятно.
Вилдаглиптин не влияет на метаболический клиренс препаратов, метаболизирующихся с участием CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 и CYP 3A4/5. Были выполнены исследования по взаимодействию вилдаглиптина с лекарственными средствами, часто назначаемыми при сахарном диабете 2 типа, а также с препаратами, имеющими узкий терапевтический диапазон. В результате этих исследований клинически значимых взаимодействий вилдаглиптина с другими пероральными сахароснижающими препаратами (глибенкламидом, пиоглитазоном, метформина гидрохлоридом), амлодипином, дигоксином, рамиприлом, симвастатином, валсартаном и варфарином обнаружено не было.
Метформина гидрохлорид
Относительно фармакокинетических взаимодействий метформина известно следующее:
Фуросемид: — Фуросемид увеличивает Cmax и AUC метформина, почечный клиренс метформина при этом остается неизменным. Метформин снижает Cmax и значение AUC фуросемида, не оказывая влияния на почечный клиренс последнего.
Нифедипин — Нифедипин ускоряет всасывание, увеличивает Cmax и AUC метформина, а также усиливает его экскрецию с мочой. Метформин не оказывает существенного влияния на фармакокинетику нифедипина.
Глибурид — Глибурид не влияет на фармакокинетические и фармакодинамические параметры метформина. При одновременном применении метформина и глибурида наблюдали снижение Cmax и AUC глибурида, однако выраженность этого эффекта варьировала в широких пределах. Клиническое значение полученных данных неясно.
Катионные препараты — Катионные препараты (такие как амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, квинидин, квинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин), которые выводятся путем секреции в почечных канальцах, теоретически могут влиять на фармакокинетику метформина по причине конкуренции за общие транспортные системы канальцев почек. Циметидин увеличивает концентрацию метформина в плазме/крови и AUC на 60% и 40% соответственно. Метформин не влияет на фармакокинетику циметидина. Несмотря на то, что возможность подобных лекарственных взаимодействий остается теоретической (за исключением циметидина), при назначении метформина совместно с вышеперечисленными препаратами рекомендуется тщательно наблюдать за состоянием пациента и контролировать дозы обоих препаратов.
Прочие препараты — Некоторые лекарственные средства могут вызывать гипергликемию и, вследствие этого, декомпенсацию сахарного диабета. Подобным эффектом обладают тиазиды и прочие диуретики, кортикостероиды, фенотиазины, препараты тиреоидных гормонов, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. При назначении или отмене этих препаратов пациентам, получающим метформин, необходимо часто контролировать уровень глюкозы крови и своевременно корректировать дозу метформина.
Пациенты, получающие метформин (одну из активных субстанций, входящую в состав Гальвусмета), имеют повышенный риск развития лактоацидоза во время острой алкогольной интоксикации (особенно на фоне длительного периода голодания, истощения или печеночной недостаточности). Следует избегать приема алкоголя и алкогольсодержащих препаратов во время лечения Гальвусметом (см. раздел «Особые указания»).
Особые указания
Гальвусмет не заменяет инсулин при состояниях, требующих лечения инсулином. Гальвусмет не следует назначать пациентам с сахарным диабетом 1 типа и диабетическим кетоацидозом.
Во избежание возникновения побочных реакций со стороны пищеварительной системы рекомендуется принимать препарат во время или после еды и разбивать суточную дозу на 2 приема. Медленное увеличение дозы препарата также способствует улучшению его переносимости со стороны желудочно—кишечного тракта.
При назначении одновременно с метформином вилдаглиптин не влияет на массу тела.
Вилдаглиптин
Нарушение функции печени
Не рекомендуется назначать вилдаглиптин пациентам с нарушением функции печени, в том числе в случаях, когда перед началом лечения уровни АЛТ или АСТ более чем в 2,5 раза превышают верхнюю границу нормы.
Контроль активности ферментов печени
Сообщалось о редких случаях нарушения функции печени (в том числе развития гепатита) во время лечения вилдаглиптином. Это осложнение, как правило, протекало бессимптомно и без остаточных явлений, функциональные пробы печени после отмены препарата возвращались к норме. До начала лечения Гальвусметом следует оценить функциональное состояние печени пациента. Не рекомендуется назначать Гальвусмет, если активность АЛТ или АСТ перед началом лечения более чем в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы.
На протяжении первого года лечения Гальвусметом следует контролировать функциональные пробы печени каждые 3 месяца и периодически впоследствии. При выявлении повышенной активности трансаминаз пациенту должно быть выполнено повторное исследование для подтверждения полученного результата, впоследствии необходим частый контроль функциональных проб печени до их нормализации. В случае если возобновляется повышение активности АЛТ или АСТ, превышающее верхнюю границу нормы в 3 раза или более, лечение Гальвусметом рекомендуется прекратить. При возникновении желтухи или других признаков нарушения фукции печени пациент должен прекратить прием Гальвусмета и немедленно обратиться к врачу. В случае если Гальвусмет был отменен по причине развития побочных эффектов со стороны печени, не следует возобновлять лечение этим препаратом после нормализации функциональных проб печени.
Не рекомендуется назначать Гальвусмет при печеночной недостаточности.
Метформина гидрохлорид
Лактоацидоз
Лактоацидоз является очень редким, но серьезным метаболическим осложнением, развивающимся вследствие накопления метформина. Согласно имеющимся сообщениям во время лечения метформином лактоацидоз возникал преимущественно у пациентов с сахарным диабетом, сопровождающимся выраженной почечной недостаточностью. Частота возникновения лактоацидоза может и должна быть снижена путем выявления у пациентов прочих сопутствующих факторов риска, таких как плохо контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, злоупотребление алкоголем, печеночная недостаточность, а также любые состояния, сопровождающиеся гипоксией (см. также разделы «Противопоказания» и «Лекарственные взаимодействия»).
Диагностика лактоацидоза
Лактоацидоз характеризуется наличием ацидотического дыхания, болей в животе и гипотермии с последующим развитием комы. При лабораторном обследовании определяются снижение pH крови, повышение уровня лактата свыше 5 ммоль/л, увеличение анионной разницы и соотношения лактат/пируват. При подозрении на метаболический ацидоз препарат должен быть отменен, а пациент немедленно госпитализирован (см. раздел "Передозировка").